Lo scenario dell’infiammazione cronica e l’importanza dell’equilibrio tra processi acuti e cronici 

Nell’articolo precedente abbiamo esplorato i meccanismi dell’infiammazione acuta, sottolineando come il passaggio repentino a un metabolismo glicolitico e il rimodellamento del tessuto connettivo consentano di fronteggiare rapidamente una minaccia.  

Tuttavia, in molte circostanze la risposta acuta non si spegne come previsto, ma persiste in forme più o meno latenti, dando luogo a quello che chiamiamo infiammazione cronica. Questa condizione rappresenta un potenziale fattore patogenetico per diverse malattie (autoimmuni, cardiovascolari, neurodegenerative) e, a lungo andare, altera in modo profondo l’omeostasi dell’organismo.  

Vedremo in questo articolo in che modo le cellule immunitarie cambiano metabolismo nel passaggio dalla fase acuta a quella cronica, come il connettivo si trasformi, e perché coesistono nel corpo due processi – acuto e cronico – che, sebbene antitetici, risultano entrambi essenziali per il mantenimento della salute.  

Inoltre, affronteremo una prospettiva filogenetica, evidenziando come il sistema immunitario si sia evoluto nel corso dei millenni in risposta ai mutamenti ambientali, alimentari e igienici, nonché alla crescente resistenza dei patogeni ai farmaci. 

L’infiammazione cronica: un fuoco lento e insidioso 

Mentre nell’infiammazione acuta domina la rapidità di intervento (con una brusca transizione metabolica verso la glicolisi), nell’infiammazione cronica si assiste a una condizione di allarme costante, spesso meno evidente clinicamente ma estremamente deleteria sul lungo termine (Medzhitov, 2008). 

• Popolazioni cellulari coinvolte: se i neutrofili rappresentano la “cavalleria leggera” nelle prime ore di infiammazione, nel cronico sono i macrofagi attivati, i linfociti T e, in alcuni casi, i linfociti B a permanere nel tessuto, perpetuando il rilascio di citochine (IL-1β, TNF-α, IL-6, ecc.) e contribuendo alla formazione di granulomi o lesioni fibrotiche (Nathan & Ding, 2010). 

• Switch metabolico prolungato: le cellule immunitarie presenti a lungo nel tessuto non possono vivere sempre in “assetto d’emergenza” ma adottano un assetto misto tra glicolisi e fosforilazione ossidativa, con modulazioni che dipendono dall’ambiente microbico e dalle citochine dominanti (Pearce & Pearce, 2013). Questo stato di “attivazione moderata” conduce a un rilascio costante di mediatori, mantenendo un “fuoco” infiammatorio endemico. 

 Il ruolo del tessuto connettivo nella cronicità 

Nel corso di un’infiammazione cronica, il tessuto connettivo può andare incontro a modifiche profonde e durature (Frantz et al., 2010). 

1. Fibrosi: i macrofagi attivati, insieme a citochine come il TGF-β, inducono i fibroblasti a produrre collagene in eccesso. Se fisiologicamente ciò serve a riparare il danno, in condizioni protratte si crea tessuto fibrotico rigido, poco funzionale, che può comprometterne l’elasticità (Wynn & Vannella, 2016). 

2. Alterazione della sostanza fondamentale: la matrice extracellulare perde la sua organizzazione fisiologica, con un eccesso o una carenza di proteoglicani e acido ialuronico. Ne derivano zone di “indurimento”, dove i nutrienti e l’ossigeno faticano a diffondersi, oppure aree edematose e poco coese. 

3. Neoangiogenesi disfunzionale: la proliferazione dei vasi sanguigni, inizialmente utile per portare cellule difensive e nutrienti, diventa caotica in caso di cronicità, favorendo ulteriori infiltrazioni cellulari e peggiorando la disorganizzazione tissutale. 

Entrambi i processi, acuto e cronico, sono indispensabili a garantire un controllo adeguato di patogeni e lesioni, ma devono rimanere bilanciati.  

L’infiammazione acuta, se ben regolata, è sinonimo di rapida guarigione; quella cronica, se adeguatamente contenuta, può gestire situazioni di insulto prolungato.  

L’eccesso o il difetto di uno solo di questi due meccanismi conduce a conseguenze negative per l’organismo. 

Evoluzione filogenetica del sistema immunitario: adattamenti e criticità moderne 

Il sistema immunitario non è un’entità statica: si è evoluto e trasformato nel corso di milioni di anni, in base alle condizioni climatiche, alle modifiche nella dieta e all’esposizione a nuovi patogeni (Cooper & Alder, 2006). Di seguito, alcuni passaggi salienti: 

1. Adattamenti climatici 

• Le oscillazioni climatiche, come l’alternanza di epoche glaciali e periodi più caldi, hanno selezionato popolazioni con un fenotipo immunitario in grado di resistere a patogeni diversificati. Ad esempio, certi polimorfismi di geni dell’MHC (o HLA nell’uomo) si sono diffusi maggiormente in regioni con specifici carichi parassitari (Prugnolle et al., 2005). 

2. Cambiamenti alimentari e igienici 

• L’introduzione dell’agricoltura, la cottura dei cibi, la conservazione degli alimenti hanno mutato radicalmente l’esposizione ai microrganismi. Alcuni patogeni storicamente letali (es. certi batteri del cibo crudo) si sono ridotti, ma contemporaneamente è aumentata l’incidenza di malattie metaboliche e infiammatorie “di basso grado”, legate a stili di vita sedentari e dieteticamente squilibrati (Hotamisligil, 2017). 

• Le misure igieniche moderne (dalle reti fognarie ai vaccini) hanno diminuito gli stimoli infettivi, favorendo però l’emergere di patologie autoimmuni e allergiche in persone geneticamente predisposte, secondo la cosiddetta “ipotesi igienica” (Strachan, 1989). 

3. Resistenza farmaceutica e scarsa efficacia sul potenziamento immunitario 

• L’abuso di antibiotici e l’uso improprio di antimicrobici hanno portato allo sviluppo di patogeni resistenti. Ciò si traduce in infezioni che sfuggono ai farmaci di prima linea, costringendo il sistema immunitario a una lotta prolungata e dispendiosa in termini energetici (Davies & Davies, 2010). 

• Molti trattamenti farmacologici si limitano a combattere il patogeno o il sintomo, ma non sempre favoriscono una risposta immunitaria potenziata. Anzi, in certi casi possono indebolire le difese o alterarne la regolazione. È il caso, ad esempio, di alcuni immunosoppressori o di un uso eccessivo di antinfiammatori non steroidei (FitzGerald, 2004). 

Da questa prospettiva emerge quanto sia essenziale coltivare una visione globale della salute, in cui la modulazione immunitaria non si riduca a “spegnere” un sintomo ma miri a ottimizzare la capacità dell’organismo di riconoscere, reagire e risolversi nelle giuste modalità. 

Conclusioni 
Nell’infiammazione cronica, il sistema immunitario perde la capacità di regolare con precisione la propria risposta, instaurando un circolo vizioso di produzione di citochine e riorganizzazione fibrotica del tessuto connettivo.  

Pur essendo in apparenza contrapposti, i meccanismi acuti e cronici dell’infiammazione convivono nell’organismo con ruoli specifici: la risposta acuta è un “attacco mordi e fuggi”, quella cronica è una “gestione prolungata” del conflitto. 

 Il segreto di una buona salute risiede nell’equilibrio tra queste forze, affinché la difesa resti efficace senza sfociare in eccessi distruttivi.  

Considerando poi il lungo cammino evolutivo del sistema immunitario, emerge chiaramente che gli adattamenti ambientali, le strategie di sopravvivenza dei patogeni e le scelte terapeutiche dell’uomo moderno hanno plasmato un panorama complesso, in cui prevenzione, potenziamento immunitario e uso razionale dei farmaci restano priorità fondamentali. 

Riferimenti bibliografici  

• Cooper MD, Alder MN. The evolution of adaptive immune systems. Cell. 2006;124(4):815-822. 

• Davies J, Davies D. Origins and evolution of antibiotic resistance. Microbiol Mol Biol Rev. 2010;74(3):417-433. 

• FitzGerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med. 2004;351(17):1709-1711. 

• Hotamisligil GS. Inflammation, metaflammation and immunometabolic disorders. Nature. 2017;542(7640):177-185. 

• Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation. Nature. 2008;454(7203):428-435. 

• Nathan C, Ding A. Nonresolving inflammation. Cell. 2010;140(6):871-882. 

• Pearce EL, Pearce EJ. Metabolic pathways in immune cell activation and quiescence. Immunity. 2013;38(4):633-643. 

• Prugnolle F, et al. Pathogen-driven selection and worldwide HLA class I diversity. Curr Biol. 2005;15(11):1022-1027. 

• Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ. 1989;299(6710):1259-1260. 

• Wynn TA, Vannella KM. Macrophages in tissue repair, regeneration, and fibrosis. Immunity. 2016;44(3):450-462. 

D.O Silingardi Seligardi Ruggero